Pál Csaba Bolyai-díjas biológus, az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont evolúciós rendszerbiológiai csoportjának vezetője

Az Élvonal pályázat felhívása éppen akkor jelenhetett meg, amikor új irányt nyitott a kutatásaiban. Kapcsolódik ez a terület egy régebbihez, a baktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának vizsgálatához, amely nagy nyilvánosságot és elismerést kapott?

Mindkettő a kórokozókkal szembeni védekezésből indul ki. Sok kórokozótól az antibiotikum véd meg, de elsősorban az immunrendszerünkre kell támaszkodnunk. Az adaptív immunrendszer első védelmi vonalában szerepelnek az úgynevezett MHC-molekulák. Ezek a különleges „élharcosok” kötik meg a kórokozók molekuláinak jelentős részét, ez a lépés pedig elengedhetetlen az immunválasz létrehozásához. Az MHC-molekulák érdekessége, hogy emberről emberre változhatnak, és ez a változatosság nagyon sok betegséghez kötődik. Például azok, akik bizonyos MHC-molekulákat hordoznak, autoimmun betegségekben szenvedhetnek vagy érzékenyebbek bizonyos kórokozókkal szemben. Az új kutatásban azt akarjuk megérteni, hogy mi a változatosság szerepe és mi áll a változatosság mögött.

Nagyon egyszerű hipotézisből indulunk ki: az MHC-molekulák között vannak specialisták és generalisták. Az előbbiek csak kevés különböző kórokozót ismernek fel, az utóbbiak sokat, ezért sokféle vírussal, baktériummal, féreggel, gombával, protozoával szemben váltanak ki immunválaszt, és ennek komoly jelentősége van.

Arra gondoltunk, hogy az immunrendszer és az MHC-molekulák változékonyságát a kórokozók határozzák meg. Azokban a földrajzi régiókban, ahol nagyon sok a kórokozó (például a trópusokon), inkább a generalista molekulákra van szükség, míg máshol (például Észak-Európában) a specialisták is elegendőek a megfelelő immunvédekezéshez. Legnagyobb meglepetésünkre – a világhálón elérhető adatok előzetes elemzése alapján – ez valóban erős trendnek tűnik: tényleg a kórokozók állhatnak a változatosság hátterében! Ennek a jelenségnek másik olvasata is van. Amikor az emberi populációk kivándoroltak Afrikából, újabb és újabb kórokozókkal találkoztak, és csak az ellenállóbbak élhették túl a támadásokat. Tehát a kórokozók hajtották az immunrendszer evolúcióját, ezek szabták meg, hogy milyen változatok fordulnak elő ma is a különböző régiókban.

Azok a szerencsésebbek, akiknek az MHC-molekulái generalisták?

A generalisták nem terjedtek el mindenhol, tehát ennek a tulajdonságnak ára van. Azt gondoljuk, hogy ezek a molekulák növelik az autoimmun betegségre való hajlamot –„áteshetnek a ló túlsó oldalára”, vagyis a szervezet saját molekuláival is immunreakciókat indítanak el. Az előnyök és a hátrányok közötti kompromisszumon múlik, hogy milyen típusú MHC-molekulákat találunk a különböző régiókban – ami attól függ, hogy mennyi kórokozó van a környezetben.

Korábban felvetette, hogy ez a kompromisszum a védőoltások hatékonyságát is érinti.

A védőoltás hosszú távú hatása azért különbözhet két emberben, mert mások az MHC-molekuláik. Ezt eddig is tudtuk. Mi azt szeretnénk kimutatni, hogy a generalisták esetében a hosszú távú védettség nagyobb, mint a specialistákéban.

Akkor a trópusokon hatékonyabbak a védőoltások?

Elképzelhető, de a rengeteg adatból egyelőre az alapelvet szeretnénk megérteni: mitől kedvezők vagy kedvezőtlenek bizonyos MHC-molekulák vagy -molekulacsaládok?

Ez a tudás közelebb vihet bennünket a személyre szabott gyógyításhoz? Vagy akár ahhoz, hogy két szomszéd ne ugyanazt a védőoltást kapja?

Ha megértjük, hogy mi a genetikai változatosság mozgatórugója, és az hogyan befolyásolja a különböző betegségekkel szembeni érzékenységet, nagyon nagy lépést tettünk a személyre szabott gyógyászat felé. Nem azt mondom feltétlenül, hogy másfajta oltásokat kell kapni, de például oda kell figyelni, hogy mikor van szükség újraoltásra és kiknek a védettségét kell gyakrabban ellenőrizni. Ez már jóval túlmutat a projekt keretein. Most a jelenség megértését tűztük ki célul.

A generalisták jelentőségének felismerése, a remények szerint, mérföldkő lehet az evolúciós orvoslásban. Hogyan gondoljunk erre a mérföldkőre? 

Az evolúciós medicina, amely meglehetősen elméleti tudományág, azt a koncepcionális váltást jelzi, hogy a megfelelő gyógyításhoz meg kell értenünk az ember evolúciós múltját és a bennünket körülvevő genetikai változatosságot. Így kapcsolódik a személyre szabott gyógyászathoz.

Mondok egy egyszerű példát. A korábbi standard orvosi paradigma szerint a láz rendkívül veszélyes lehet a szervezet számára, ezért csökkenteni kell. Az evolúciós medicina azt mondja, hogy a láz a szervezet normál védekezése, amely az elmúlt évmilliók folyamán fejlődött ki. Arra szolgál többek között, hogy a beteg nyugalomban maradjon, legyőzze a kórokozókat, ezért a 38 fokos lázat nem kell feltétlenül kezelni. Ez paradigmaváltás.

Az is paradigmaváltás, hogy nem gyógyíthatunk mindenkit ugyanúgy, mivel nagy a genetikai változatosságunk. Ezért más és más az érzékenységünk a különböző kórokozókkal, betegségekkel szemben, ami az evolúciós múltunkból fakad.

Most pedig eljutottunk a fehérjemolekulák szintjéhez, mert feltételezzük, hogy léteznek olyan, nem túl válogatós MHC-molekulák (ezek is fehérjék), amelyek nagyon sokféle kórokozó molekulát kötnek meg, így alapvető szerepük van a betegségek elleni védekezésben, különböző betegségek kialakulásában, és mindez az evolúció következménye.

Hogyan igazolják a hipotézisüket?

Az első fontos lépés az adatgyűjtés: meg kell állapítunk, melyek a generalista és melyek a specialista MHC-molekulák.

A második lépésben megvizsgáljuk, hogy a generalisták valóban másképp viselkednek-e: hatékonyabb immunreakciót követhetünk majd nyomon a generalista MHC-változatokat hordozó emberekben, mint a specialistákat hordozókban? Ezek a vizsgálatok emberi vérminták felhasználásával folynak.

Van egy futurisztikusnak tűnő, nagyon izgalmas terv is, amit hamarosan megvalósítunk: az MHC-molekulákat laboratóriumban fogjuk evolváltatni, irányított evolúcióval. Vizsgálataink során azt szeretnénk elérni, hogy az MHC-fehérjék egy adott kórokozó megfelelő molekuláját kössék meg. Arra vagyunk kíváncsiak, hogy a folyamat végén kapott új molekulák, amelyek még soha semmilyen emberi szervezetben nem voltak, specialisták vagy inkább generalisták lesznek.

Ugyanolyan könnyen felfigyel a szakma az eredményeire, mintha egy jó amerikai egyetemről publikálna?  

Nem látom hátrányát annak, hogy Magyarországon dolgozom. Az NKFI Alap „Élvonal” támogatása lehetővé tette, hogy egy izgalmas, de kockázatos tudományos vállalkozást valósíthassunk meg. Szinte mindent egy lapra tettünk fel. Öt fiatal, igen tehetséges kutató fog ezen a témán dolgozni. Szeretném kiemelni Manczinger Mátét, a pályázat alapgondolata és az eddigi eredmények is döntően az ő munkáját dicsérik. Én a tapasztalatom és szakmai kapcsolataim révén igyekeztem a projekt útját "egyengetni": Számos külföldi kutató csoporttal is alakul együttműködés, Ha ugyanolyan szintű eredmény kerül ki a laboromból, mint egy neves amerikai csoportból, nem marad észrevétlen. Az antibiotikum-kutatással is így történt – igaz, kellett három-négy év, mire elértük ezt a szintet, de elértük, és ebből a szempontból optimista vagyok.