Hogyan kezdődött ez a kutatás?

A PhD-munkámban azt vizsgáltam, előidézik-e a vérben található hem és hemfehérjék az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) oxidációját. Bizonyítottuk, hogy a hem és a hemoglobin oxidált formája, a methemoglobin, LDL-oxidációt idézhet elő. Az így képződő oxidált LDL kulcsszerepet játszik az érelmeszesedés kialakulásában.

Mitől oxidálódik a hemoglobin?

A vörösvérsejt feladata az oxigénszállítás. Az oxigén a hemoglobinban található hemcsoportok Fe2+-ionjához kapcsolódik. A vörösvérsejt feladata a hem-vas redukált (Fe2+) állapotban tartása, ugyanis csak ekkor képes a hemoglobin oxigént kötni. Ez nem egyszerű feladat a rengeteg oxigén jelenlétében, melyet a vörösvérsejt szállít. Antioxidáns enzimrendszerek védik meg a hemoglobint, illetve a vörösvérsejt membránját az oxidatív károsodástól.

A hemfehérjék oxidációjának a vizsgálata az érelmeszesedés tanulmányozásából indult. Az érelmeszesedés előrehaladtával a léziók (elváltozások) nagy része bevérzik. A bevérzés hátterében az érelmeszesedéses lézió szöveti hipoxiája (oxigénhiánya) és az új erek képződése áll, mely az oxigénhiányt igyekszik ellensúlyozni. Az érelmeszesedéses lerakódásba, plakkba benövő kapillárisok nem tökéletesek – törékenyek vagy eresztenek –, ráadásul oxidatív környezetben vannak. A plakkba benövő erek repedése vagy szivárgása miatt az érelmeszesedéses plakkba vörösvérsejtek kerülnek, melyek az oxidatív környezetben szétesnek. Ez kulcsfontosságú lépés; a kísérleteinkben nyomon is követtük, és azt is megfigyeltük, hogy a vörösvérsejtből kikerülő hemoglobin oxidálódik. Ilyenkor többféle termék keletkezik. Engem azok az erőteljesen oxidált hemoglobin formák érdekelnek, melyekben több hemoglobin-molekula kovalens kötéssel kapcsolódik össze. Ezek a hemoglobin formák azért különlegesek, mert – eltérően a natív hemoglobintól vagy a methemoglobintól – gyulladáskeltő hatásúak.

Felvetődik a kérdés, hogy az érelmeszesedésen kívül milyen betegségekben játszhatnak szerepet ezek a kovalens módon keresztkötött hemoglobinmolekulák. Az NKFI által támogatott projektben azt szeretnénk megnézni, hogy van-e szerepe ezeknek a molekuláknak maláriában és egy különleges agyvérzésben, az intravertikuláris vérzésben, amely elsősorban kis súlyú koraszülött gyerekekben fordul elő.

A maláriához kapcsolódó kutatásaim egy kétéves portugál tanulmányúton kezdődtek. Ott megfigyeltük, hogy a maláriával fertőzött egerek vizeletében rengeteg hem van. Mivel a hem a natív hemoglobinból nem, csak az oxidált hemoglobin formákról képes disszociálni, azt gondoljuk, hogy a hem megjelenését megelőzi a hemoglobin oxidációja. Kíváncsiak vagyunk arra, hogy a hem mellett milyen oxidációs hemoglobintermékek vannak a maláriával fertőzött egerek vizeletében, és azok milyen szerepet játszanak a maláriafertőzést követő vesekárosodás kialakulásában.

A koraszülötteket érintő intravertikuláris vérzéskor pedig azt figyeltük meg, hogy az agyvíz nagy mennyiségben tartalmaz oxidált hemoglobint és hemet is. Az agyvízben található oxidált hemoglobin mennyisége korrelál a gyulladásos markerek (bizonyos, gyulladáskor elszaporodó molekulák) szintjével. Ez arra utal, hogy a hemoglobin oxidációjának kóroki szerepe van az intraventrikuláris vérzést követő gyulladási folyamatban.

Hogyan válthat ki gyulladást az oxidált hemoglobin?

A gyulladás egy molekuláris útvonal „bejárásának” az eredménye. Ennek a kezdetén a gyulladáskeltő anyagok aktiválják az immunsejtek specifikus receptorait. Mi azt a receptort keressük, amelyik felismeri a kovalens módon kötött hemoglobint, és aktiválja az immunsejtet. Azt reméljük, hogy a receptor működésének gátlásával leállítható az a gyulladásos folyamat, amelyet az oxidált hemoglobin idéz elő.

Így legalább a vörösvérsejt elbomlásából származó egyik veszélyt, a gyulladást lehetne megakadályozni?

Igen. Ha egy érelmeszesedéses plakk bevérzik, nem sokat tehetünk; a maláriás beteg vörösvérsejtjeinek felhasadását sem tudjuk elkerülni. Kicsit az események után kullogunk. Valószínűleg a hemoglobin oxidációját sem tudjuk megakadályozni, ha nincs körülötte az a védő környezet, amely a vörösvérsejtben jelen van. De a gyulladásos útvonalon talán beavatkozhatunk.

Az érelmeszesedést ma már egyre inkább krónikus gyulladásos folyamatként határozzák meg. A gyulladás nagyon komoly szerepet játszik ezekben a betegségekben.

Gyulladás kialakulása intravertikuláris vérzéskor

Van már elképzelésük az oxidált hemoglobint felismerő receptorról?

A kovalens módon keresztkötött hemoglobin akár hosszú láncokat is képezhet. Az ilyen jellegű molekulák általában hasonló útvonalat használnak, hasonló módon keltenek gyulladást. Nincs minden egyes gyulladáskeltő molekulára külön receptor az immunsejten, és azt feltételezzük, hogy ez a hemoglobin forma az NLRP3 nevű receptort aktiválja. A köszvényt okozó húgysavkristály, a tüdőbe kerülő azbesztpor és az Alzheimer-kórral kapcsolatos „amiloid plakk” szintén ezt a receptor aktiválja. Ezért a receptor gátlása többféle betegség gyógyítását viheti előre.

2016. november